Etude de la fonction des protéines de la voie canonique de NF-kB dans la différenciation et la fonction des lymphocytes T CD4 au cours de l’auto-immunité

Overview & Synopsis

Les lymphocytes T sont des médiateurs critiques des réponses immunitaires, tant dans les maladies auto-immunes que dans le cancer. Comprendre les mécanismes moléculaires orchestrant le développement et la fonction des lymphocytes T est ainsi d'une importance primordiale pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. NF-B est une famille de facteurs de transcription aux activités pléiotropes dans le système immunitaire. Néanmoins, la contribution sélective des différentes sous-unités de NF-B dans la fonction des lymphocytes T reste à élucider. Grâce à des modèles de souris transgéniques porteuses d’une ablation spécifique des sous-unités canoniques RelA et c-Rel de NF-B dans les lymphocytes T, nous avons examiné les rôles potentiels de ces deux protéines dans la fonction des lymphocytes T CD4+ conventionnel (Tconv) à l’état basal et dans des contextes pathologiques. À l'aide d'analyses de séquençage à haut débit, nous avons mis en évidence un rôle primordial de RelA dans la régulation directe et indirecte de nombreux gènes associés à l'activation des Tconv, à la production de cytokines et à la différenciation des Thelper. Des conclusions similaires ont pu être tirées dans des Tconv humains déficients pour RelA et c-Rel. Par la suite, nous avons démontré que RelA est requis pour la différenciation in vitro des Thelper de type Th17, acteurs majeurs de l’auto-immunité. En conséquence, les souris déficientes pour RelA sont protégées de la maladie dansun modèle murin de sclérose en plaques, du fait d’une baisse de la différentiation et de la fonction des Th17 dans le système nerveux central.. A l’inverse, nous avons découvert que c-Rel, plutôt que RelA, est nécessaire pour établir la fonction anti-tumorale des Tconv. Ainsi, l’ablation de c-Rel conduit à une augmentation de la pousse tumorale chez la souris, et à une absence de réponse aux immunothérapies ciblant l’axe PD-1/PD-L1. Nos résultats mettent en lumière de nouveaux régulateurs de la fonction des Tconv dans l'auto-immunité et le cancer. De plus, nos travaux démontrent une division du travail entre les sous-unités canoniques de NF-B, RelA jouant un rôle prédominant dans l'auto-immunité et c-Rel dans le cancer. Ceci ouvre la voie vers des immunothérapies dirigées spécifiquement contre les sous-unités de NF-B.